在化學元素表中，零族是一類比較特殊的物質，這些物質大部分是化學性質非常不活潑的單原子氣體，人類在(zai)發(fa)現(xian)這(zhe)些元素時有(you)許多傳奇故(gu)事。在(zai)地球上，人類首先發(fa)現(xian)的(de)(de)稀有(you)氣(qi)體(ti)是氬(ya)。現(xian)在(zai)初步研(yan)究提示，懶惰氣(qi)體(ti)氬(ya)氣(qi)可能具(ju)有(you)十(shi)分重要的(de)(de)臨床(chuang)應用價(jia)值。這(zhe)里給(gei)大家進行簡(jian)單介(jie)紹(shao)，以(yi)引起相關同行的(de)(de)關注(zhu)。
一、懶惰氣體氬氣的發(fa)現(xian)
英國著(zhu)(zhu)(zhu)名化(hua)(hua)學家卡(ka)文迪許在1785年發(fa)現(xian)了氫(qing)，他(ta)試圖把(ba)空氣(qi)(qi)(qi)中的(de)氮(dan)氣(qi)(qi)(qi)和氧(yang)氣(qi)(qi)(qi)完全去(qu)除。他(ta)先(xian)在空氣(qi)(qi)(qi)中通入過量的(de)氧(yang)氣(qi)(qi)(qi)，用放電法使(shi)空氣(qi)(qi)(qi)中的(de)氮(dan)氣(qi)(qi)(qi)和氧(yang)氣(qi)(qi)(qi)反(fan)應生成一(yi)氧(yang)化(hua)(hua)氮(dan)，然后用堿溶液吸收一(yi)氧(yang)化(hua)(hua)氮(dan)，剩余(yu)的(de)氧(yang)再用紅(hong)熱的(de)銅除去(qu)。但(dan)即使(shi)把(ba)所有(you)的(de)氮(dan)氣(qi)(qi)(qi)和氧(yang)氣(qi)(qi)(qi)都除去(qu)了，仍然存在著(zhu)(zhu)(zhu)少(shao)量的(de)殘(can)余(yu)氣(qi)(qi)(qi)體(ti)。卡(ka)文迪許報(bao)道了他(ta)的(de)這項實驗(yan)結果，但(dan)在當時(shi)沒(mei)有(you)引(yin)起其(qi)他(ta)化(hua)(hua)學家的(de)注意(yi)，他(ta)本人也沒(mei)有(you)再進一(yi)步研究。其(qi)實，在這“殘(can)余(yu)氣(qi)(qi)(qi)體(ti)”內就隱藏著(zhu)(zhu)(zhu)另外一(yi)族的(de)化(hua)(hua)學元素。如(ru)此一(yi)來，發(fa)現(xian)新元素的(de)機(ji)會就這樣從(cong)他(ta)身邊溜走了。
一個世(shi)紀后(hou)，英(ying)國物理學(xue)家瑞禮男爵(jue)三世(shi)在研究大氣(qi)(qi)(qi)(qi)中各種(zhong)氣(qi)(qi)(qi)(qi)體的(de)(de)(de)密(mi)度時(shi)，發(fa)現(xian)(xian)從(cong)空(kong)氣(qi)(qi)(qi)(qi)中除去(qu)氧氣(qi)(qi)(qi)(qi)以(yi)后(hou)，所得(de)到(dao)“氮(dan)氣(qi)(qi)(qi)(qi)”的(de)(de)(de)密(mi)度是(shi)1.2 572 g／L，然(ran)而(er)從(cong)氮(dan)化物中制(zhi)得(de)氮(dan)的(de)(de)(de)密(mi)度是(shi)1.2 507 g／L。雖然(ran)兩者之間的(de)(de)(de)差異只(zhi)顯現(xian)(xian)在第三位小(xiao)數上，但(dan)已經(jing)超(chao)過(guo)了當時(shi)的(de)(de)(de)實驗誤差范(fan)圍(wei)。瑞禮無法給予(yu)合(he)理的(de)(de)(de)解(jie)釋，便把這(zhe)個實驗事實公布于(yu)世(shi)，征求(qiu)解(jie)答。后(hou)來，英(ying)國化學(xue)家瑞姆(mu)賽(sai)爵(jue)士繼續這(zhe)項研究，經(jing)過(guo)瑞禮和瑞姆(mu)賽(sai)反復精(jing)確(que)的(de)(de)(de)實驗，最后(hou)都得(de)到(dao)一種(zhong)空(kong)氣(qi)(qi)(qi)(qi)的(de)(de)(de)殘余氣(qi)(qi)(qi)(qi)體，這(zhe)種(zhong)氣(qi)(qi)(qi)(qi)體的(de)(de)(de)體積(ji)約占原空(kong)氣(qi)(qi)(qi)(qi)體積(ji)的(de)(de)(de)1%，而(er)且比(bi)氮(dan)氣(qi)(qi)(qi)(qi)稍重，經(jing)過(guo)光譜分(fen)析(xi)后(hou)才斷定這(zhe)種(zhong)氣(qi)(qi)(qi)(qi)體是(shi)一種(zhong)新(xin)元素。高純氣(qi)(qi)(qi)(qi)體在1894年，瑞禮和瑞姆(mu)賽(sai)宣布了這(zhe)一元素的(de)(de)(de)發(fa)現(xian)(xian)，并且把它(ta)定名為argon，古希臘文(wen)有“懶(lan)惰”的(de)(de)(de)意(yi)思，中文(wen)的(de)(de)(de)譯名是(shi)“氬”。這(zhe)也(ye)就是(shi)在科學(xue)界中廣(guang)被傳說的(de)(de)(de)“第三位小(xiao)數的(de)(de)(de)勝利”。
二(er)、高壓氬具(ju)有麻(ma)醉(zui)作(zuo)用
氬(ya)(ya)的(de)(de)(de)原子序數為18，零度(du)(du)條件(jian)下(xia)，密度(du)(du)為1.784 g/L，比(bi)氮的(de)(de)(de)密度(du)(du)1.251 g/L稍高(gao)。在(zai)27度(du)(du)條件(jian)下(xia)，氬(ya)(ya)的(de)(de)(de)熱傳導(dao)系(xi)數為0.0178W/mK，氮的(de)(de)(de)熱傳導(dao)系(xi)數為0.0260 W/mK。關于氬(ya)(ya)的(de)(de)(de)生物學(xue)(xue)效(xiao)應，最早見于二十(shi)世(shi)紀(ji)30年代的(de)(de)(de)潛水醫學(xue)(xue)研究，該研究的(de)(de)(de)目(mu)的(de)(de)(de)是為探索(suo)一些空氣(qi)中的(de)(de)(de)氣(qi)體成分是否適用(yong)(yong)于潛水呼(hu)吸。在(zai)經過(guo)大(da)(da)膽的(de)(de)(de)親自參與(yu)的(de)(de)(de)試驗后，潛水醫學(xue)(xue)研究者(zhe)發現氬(ya)(ya)的(de)(de)(de)麻醉(zui)作(zuo)用(yong)(yong)高(gao)于氮氣(qi)。不過(guo)高(gao)壓下(xia)兩者(zhe)在(zai)呼(hu)吸阻力(li)和(he)心理學(xue)(xue)效(xiao)應無(wu)明顯(xian)區(qu)別(bie)。根據righting reflex(ED50)評估氬(ya)(ya)的(de)(de)(de)麻醉(zui)作(zuo)用(yong)(yong)，小鼠(shu)為15.2 atm，但Sprague–Dawley雄(xiong)性大(da)(da)鼠(shu)為27.0 atm（+/-2.6 atm）。顯(xian)然(ran)在(zai)常壓下(xia)，氬(ya)(ya)氣(qi)沒有(you)任何麻醉(zui)作(zuo)用(yong)(yong)。
三(san)、氬氣的器官保護作(zuo)用
關(guan)于(yu)氬氣(qi)的器官(guan)保護作用，研(yan)究最多的是(shi)神(shen)經(jing)保護作用。俄(e)羅斯研(yan)究者在國際上(shang)率(lv)先描述了氬氣(qi)的神(shen)經(jing)保護作用。他們評價了氬氣(qi)對低(di)氧混合(he)氣(qi)呼吸引起的低(di)氧損傷。Soldatov等發現(xian)，通過增(zeng)加氬氣(qi)的濃度(25 to 77%)，可(ke)以顯(xian)著(zhu)提高低(di)氧情(qing)(qing)況下動(dong)物存(cun)活率(lv)。可(ke)以改善(shan)人(ren)類在低(di)氧情(qing)(qing)況下復雜操作和(he)智力技能。Yarin等發現(xian)氬氧混合(he)氣(qi)體(ti)(21% O2/5% CO2/74% argon)暴(bao)露48小時可(ke)以顯(xian)著(zhu)減輕順鉑(bo)和(he)慶大霉素誘(you)導(dao)的新(xin)生(sheng)大鼠耳蝸聽毛細胞損傷。
許多(duo)年以(yi)(yi)后，Ma(馬大(da)青(qing)(qing))等證明，75%的(de)(de)(de)氬氣(qi)處理(li)24小(xiao)時可以(yi)(yi)顯著保護(hu)90分(fen)鐘(zhong)缺氧聯合低(di)糖(tang)誘導(dao)的(de)(de)(de)神經細胞損傷。其保護(hu)效(xiao)(xiao)(xiao)應(ying)(ying)和另一(yi)個更著名的(de)(de)(de)具有生(sheng)物活性的(de)(de)(de)惰性氣(qi)體氙(xian)氣(qi)的(de)(de)(de)效(xiao)(xiao)(xiao)應(ying)(ying)（馬大(da)青(qing)(qing)是國際上研究氙(xian)氣(qi)的(de)(de)(de)效(xiao)(xiao)(xiao)應(ying)(ying)最多(duo)的(de)(de)(de)學者）。同時沒有發現氖和氪存在類似效(xiao)(xiao)(xiao)應(ying)(ying)。而(er)氦的(de)(de)(de)效(xiao)(xiao)(xiao)應(ying)(ying)反(fan)而(er)是損傷效(xiao)(xiao)(xiao)應(ying)(ying)。
在(zai)(zai)相對復雜的(de)離體模型(xing)(xing)中，Loetscher等發(fa)(fa)現氬(ya)(ya)氣對氧(yang)糖(tang)剝奪和腦創(chuang)傷（這個模型(xing)(xing)怎(zen)么作）腦片(pian)培養(yang)的(de)海馬損傷具有顯著的(de)保護作用。通(tong)過比較(jiao)25, 50 和74%等不同(tong)的(de)氬(ya)(ya)氣濃(nong)度，結果發(fa)(fa)現，50%的(de)氬(ya)(ya)氣濃(nong)度可(ke)產生最理想的(de)保護效(xiao)果。在(zai)(zai)損傷后3小(xiao)時，氬(ya)(ya)氣仍可(ke)以表現出保護效(xiao)應。這提示氬(ya)(ya)氣具有潛在(zai)(zai)的(de)臨床應用價值。上(shang)述發(fa)(fa)現都(dou)是在(zai)(zai)離體條(tiao)件下發(fa)(fa)現的(de)。
Ryang等(deng)使用(yong)在體模(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)，驗證了氬氣(qi)(qi)的神(shen)經(jing)(jing)保護效應。最初拴線(xian)法造成局部缺血2小(xiao)時再灌注(zhu)MCAO大鼠模(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)，誘導缺血1小(xiao)時后(hou)(hou)，動物(wu)(wu)分別通過(guo)面罩呼吸50% argon/50% O2或50% N2/50% O2 for 1小(xiao)時。再灌注(zhu)24小(xiao)時后(hou)(hou)，和(he)(he)對(dui)照組相比，氬氣(qi)(qi)治療(liao)(liao)(liao)組動物(wu)(wu)腦梗死體積顯(xian)著(zhu)減小(xiao)，同時動物(wu)(wu)的一般(ban)狀況明顯(xian)改善(shan)。David等(deng)采用(yong)紋狀體注(zhu)射NMDA或MCAO模(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)，結果(guo)(guo)發現50%,氬氣(qi)(qi)治療(liao)(liao)(liao)可以(yi)顯(xian)著(zhu)減少NMDA注(zhu)射和(he)(he)MCAO誘導的腦損傷。如果(guo)(guo)在損傷后(hou)(hou)氬氣(qi)(qi)治療(liao)(liao)(liao)，雖然皮層仍可以(yi)產生(sheng)保護作(zuo)用(yong)，但(dan)對(dui)皮層下損傷具有促(cu)進作(zuo)用(yong)，對(dui)神(shen)經(jing)(jing)功能缺陷無明顯(xian)影響。和(he)(he)大多(duo)數神(shen)經(jing)(jing)保護作(zuo)用(yong)類似(si)，在MCAO模(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)，缺血過(guo)程(cheng)50%的氬氣(qi)(qi)的治療(liao)(liao)(liao)作(zuo)用(yong)超過(guo)缺血后(hou)(hou)治療(liao)(liao)(liao)效果(guo)(guo)。
在心(xin)臟停止引起的(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)損傷模型中(zhong)，Brucken等發現(xian)大鼠(shu)7分(fen)鐘心(xin)室纖顫復(fu)(fu)蘇后可引起明(ming)顯(xian)的(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)功能異(yi)常。復(fu)(fu)蘇后呼吸70% argon 1 h，7天后神(shen)經(jing)(jing)功能異(yi)常明(ming)顯(xian)緩解(jie)。同(tong)時新(xin)皮層和(he)(he)(he)海(hai)馬(ma)CA 3/4神(shen)經(jing)(jing)細胞(bao)壞死數量(liang)明(ming)顯(xian)減少(shao)。Argon的(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)保護效(xiao)應(ying)在新(xin)生(sheng)(sheng)兒腦(nao)缺血(xue)缺氧模型中(zhong)也被(bei)研(yan)究過，Zhuang等發現(xian)，70%的(de)(de)Argon、氦(hai)(hai)(hai)和(he)(he)(he)氙，分(fen)別在缺氧后治療(liao)2小時，均可以(yi)明(ming)顯(xian)改善中(zhong)度(90分(fen)鐘)新(xin)生(sheng)(sheng)兒缺血(xue)缺氧腦(nao)病。Argon提高(gao)海(hai)馬(ma)細胞(bao)存活的(de)(de)作用比氦(hai)(hai)(hai)和(he)(he)(he)氙更明(ming)顯(xian)。只(zhi)有(you)Argon和(he)(he)(he)氙可以(yi)減少(shao)嚴重(zhong)新(xin)生(sheng)(sheng)兒缺血(xue)缺氧腦(nao)病（120min）的(de)(de)腦(nao)梗死體(ti)積。結果提示，Argon和(he)(he)(he)氙的(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)保護作用強于(yu)氦(hai)(hai)(hai)。這是(shi)最早關于(yu)Argon、氦(hai)(hai)(hai)和(he)(he)(he)氙這些氣體(ti)效(xiao)應(ying)的(de)(de)在體(ti)效(xiao)應(ying)的(de)(de)直接比較。
盡管對Argon的(de)(de)有(you)利效應(ying)有(you)比較明(ming)確的(de)(de)認識，但目(mu)前對其作(zuo)用機制仍(reng)了解很少。在高(gao)(gao)壓條(tiao)件下，有(you)人(ren)推(tui)測Argon可以(yi)通(tong)過(guo)激活GABA受(shou)(shou)體(ti)(ti)上benzodiazepine結合位點，促進GABA受(shou)(shou)體(ti)(ti)效應(ying)。而(er)在體(ti)(ti) 和離(li)體(ti)(ti)證據表明(ming)，GABA受(shou)(shou)體(ti)(ti)激活具有(you)神(shen)(shen)經(jing)(jing)保(bao)(bao)護效應(ying)。采用計算(suan)機模擬(ni)方法，Seto等(deng)(deng)發現Argon可以(yi)通(tong)過(guo)范德華力和人(ren)血清白蛋(dan)(dan)白安氟(fu)醚結合位點結合。David等(deng)(deng)認為，Argon具有(you)類似氧氣的(de)(de)效應(ying)，可能是其神(shen)(shen)經(jing)(jing)保(bao)(bao)護作(zuo)用的(de)(de)原(yuan)因。Argon和氧氣的(de)(de)協(xie)同效應(ying)也可以(yi)解釋對NMDA誘導的(de)(de)神(shen)(shen)經(jing)(jing)細(xi)(xi)胞(bao)死亡的(de)(de)保(bao)(bao)護作(zuo)用。可以(yi)通(tong)過(guo)調節(jie)NMDA受(shou)(shou)體(ti)(ti)上的(de)(de)氧化(hua)還(huan)原(yuan)調節(jie)模式，抑制NMDA受(shou)(shou)體(ti)(ti)活性，減少谷氨(an)酸誘導的(de)(de)神(shen)(shen)經(jing)(jing)細(xi)(xi)胞(bao)死亡。Argon提(ti)高(gao)(gao)細(xi)(xi)胞(bao)內細(xi)(xi)胞(bao)存活蛋(dan)(dan)白表達，對抗細(xi)(xi)胞(bao)凋亡，可能也是神(shen)(shen)經(jing)(jing)保(bao)(bao)護的(de)(de)重要原(yuan)因。
也(ye)有大(da)量證據表明，惰(duo)性(xing)氣體可(ke)以和(he)細(xi)胞(bao)內信號分子相互作用，如一種普遍(bian)存在的MAPK家族蛋白(bai)成員(yuan)，關鍵的細(xi)胞(bao)內信號傳導分子ERK 1/2，根據不同的刺激類型，ERK 1/2可(ke)以介導基因轉錄、細(xi)胞(bao)增殖和(he)分化。Fahlenkamp等發現，Argon可(ke)通過MEK促進小膠質(zhi)細(xi)胞(bao)、神經(jing)細(xi)胞(bao)和(he)星形膠質(zhi)細(xi)胞(bao)內ERK 1/2活性(xing)。
腎臟保護作(zuo)用和心臟保護作(zuo)用也已經(jing)有一定研究，但相對神(shen)經(jing)保護作(zuo)用，內容(rong)比較(jiao)少。
四、氬(ya)氣的(de)臨床(chuang)應用前景(jing)
惰(duo)性(xing)(xing)(xing)氣(qi)體(ti)(ti)(ti)最大的(de)(de)(de)(de)(de)優勢是(shi)對人和(he)動(dong)物沒有(you)毒(du)性(xing)(xing)(xing)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)，這(zhe)是(shi)繼(ji)續深入(ru)研(yan)究(jiu)這(zhe)些氣(qi)體(ti)(ti)(ti)效(xiao)應(ying)(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)最重要(yao)動(dong)力，雖然數(shu)量較少，但(dan)初(chu)步的(de)(de)(de)(de)(de)證據顯示(shi)這(zhe)些惰(duo)性(xing)(xing)(xing)氣(qi)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)器官保護作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)是(shi)非(fei)常有(you)意思的(de)(de)(de)(de)(de)。雖然目前對氙氣(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)生物學(xue)效(xiao)應(ying)(ying)(ying)研(yan)究(jiu)比較多，而(er)且甚至可以作(zuo)(zuo)為(wei)惰(duo)性(xing)(xing)(xing)氣(qi)體(ti)(ti)(ti)生物學(xue)效(xiao)應(ying)(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)典范，許多重要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)子(zi)(zi)機制可能更(geng)(geng)容(rong)易從(cong)氙氣(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)中獲得。但(dan)從(cong)實用(yong)(yong)角度考(kao)慮，麻醉作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)更(geng)(geng)小，價(jia)格更(geng)(geng)便(bian)宜的(de)(de)(de)(de)(de)氬(ya)氣(qi)可能具(ju)有(you)更(geng)(geng)強(qiang)的(de)(de)(de)(de)(de)臨床(chuang)應(ying)(ying)(ying)用(yong)(yong)潛力和(he)價(jia)值。當然，臨床(chuang)應(ying)(ying)(ying)用(yong)(yong)前仍需要(yao)開(kai)展更(geng)(geng)廣泛的(de)(de)(de)(de)(de)在體(ti)(ti)(ti)、離(li)體(ti)(ti)(ti)和(he)各類(lei)動(dong)物模型的(de)(de)(de)(de)(de)深入(ru)細(xi)致的(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)。而(er)且具(ju)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)胞分(fen)子(zi)(zi)機制仍需要(yao)深入(ru)探討。
惰性氣體(ti)在生物學(xue)領(ling)域顯(xian)示出非(fei)常(chang)突出的(de)作(zuo)(zuo)用(yong)，這(zhe)顯(xian)得非(fei)常(chang)奇怪，從化學(xue)活性上考慮，這(zhe)些(xie)惰性氣體(ti)絕對不可能作(zuo)(zuo)為重(zhong)要底物參與生物化學(xue)反應。但從生物學(xue)效(xiao)應上看(kan)，作(zuo)(zuo)用(yong)是非(fei)常(chang)明顯(xian)的(de)，這(zhe)給(gei)那些(xie)將生命(ming)現象簡(jian)單地等(deng)價于物理化學(xue)過(guo)程的(de)簡(jian)單還(huan)原論提出了強大(da)的(de)反證。
關于(yu)這些(xie)氣體(ti)(ti)作用(yong)的(de)方法，當(dang)然作為一種非(fei)競爭性(xing)氣體(ti)(ti)分子(zi)，影響(xiang)一些(xie)重要(yao)分子(zi)發揮(hui)功(gong)能(neng)(neng)，例如干擾其他小分子(zi)和受體(ti)(ti)結(jie)合的(de)速度等(deng)，也有可能(neng)(neng)干擾一些(xie)離(li)子(zi)和氣體(ti)(ti)通道，也有可能(neng)(neng)影響(xiang)一些(xie)生物(wu)大分子(zi)的(de)空間結(jie)構(gou)的(de)改變。這些(xie)都是猜測(ce)，連(lian)假說都不算。但可能(neng)(neng)就是這樣的(de)作用(yong)方式。
